ارتباط یک پروتئین کلیدی با اشتها و چاقی در موش ها

15اکتبر 2021- محققان دانشگاه تحصیلات تکمیلی علوم و فناوری اوکیناوا(OIST)، پروتئینی را شناسایی کرده اند که نقش مهمی در تنظیم اشتها و متابولیسم مغز دارد. بر اساس این مطالعه ی جدید که در مجله iScience منتشر شده است، از دست دادن پروتئینی به نام XRN1، در بخش قدامی مغز، منجر به چاق شدن موش ها با اشتهایی سیری ناپذیر می شود.

چاقی یک نگرانی فزاینده برای سلامت عمومی است و بیش از 650 میلیون بزرگسال در سراسر جهان به عنوان افراد چاق شناخته می شوند. این بیماری با بسیاری از اختلالات از جمله بیماری های قلبی عروقی ، دیابت نوع 2 و سرطان در ارتباط است.

دکتر آکیکو یاناگیا، محقق در واحد سیگنال سلولی درOIST ، به سرپرستی پروفسور تاداشی یاماموتو، گفت: اساسا، چاقی ناشی از عدم تعادل بین مصرف غذا و مصرف انرژی است، اما ما هنوز در مورد چگونگی تنظیم اشتها یا متابولیسم بوسیله ی ارتباط بین مغز و بخش هایی از بدن، مانند لوزالمعده ، کبد و بافت های چربی، اطلاعات بسیار کمی در دست داریم.

در این مطالعه، دانشمندان موش هایی را پرورش دادند که قادر به تولید پروتئین XRN1 در زیر مجموعه ای از نورون های بخش قدامی مغز(forebrain) نبودند. این ناحیه ی مغزی شامل هیپوتالاموس، ساختاری به اندازه بادام است که هورمون هایی را در بدن آزاد می کند و به تنظیم دمای بدن، خواب، تشنگی و گرسنگی کمک می کند.

در 6 هفتگی، دانشمندان متوجه شدند موشهایی که در بخش قدامی مغز خود فاقد XRN1 هستند، به سرعت شروع به افزایش وزن کرده و در سن 12 هفتگی چاق شدند. چربی در بدن این موش ها، از جمله در بافت چربی و کبد تجمع یافت. وقتی محققان رفتار تغذیه ای موشها را زیر نظر گرفتند، متوجه شدند که موش های بدونXRN1 ، تقریباً دو برابر موش های کنترل در هر روز غذا می خورند.

دکتر شوهی تاکائوکا، دانشجوی سابق دکترا از واحد سیگنال سلولیOIST ، گفت: این یافته واقعاً شگفت آور بود، هنگامی که ما اولین بار تولید XRN1 را در بخشی از مغز موش متوقف کردیم، دقیقاً نمی دانستیم چه چیزی را پیدا خواهیم کرد، اما این افزایش شدید اشتها بسیار غیرمنتظره بود.

برای بررسی علت پرخوری موش ها، دانشمندان سطح لپتین خون - هورمونی که گرسنگی را سرکوب می کند - اندازه گیری کردند. در مقایسه با گروه کنترل، سطح لپتین در خون موشهای فاقد XRN1، به طور غیرطبیعی بالا بود، که به طور معمول در غلظت بالا باید از گرسنگی موش جلوگیری کند. اما بر خلاف موش های کنترل، موش های فاقد XRN1 به وجود لپتین پاسخ نمی دهند، شرایطی که به مقاومت لپتین معروف است.

دانشمندان همچنین دریافتند که موش های 5 هفته ای به انسولین مقاوم هستند،- هورمونی که توسط سلول های بتا در لوزالمعده در پاسخ به سطح بالای قند خون بعد از غذا، ترشح می شود. این نوع اختلال در نحوه واکنش بدن به گلوکز و انسولین می تواند در نهایت منجر به دیابت شود. با افزایش سن موش ها، غلظت گلوکز و انسولین در خون در کنار افزایش سطح لپتین، به میزان قابل توجهی افزایش یافت.

دکتر یاناگیا توضیح داد: ما فکر می کنیم که غلظت گلوکز و انسولین به دلیل عدم پاسخ به لپتین افزایش یافته است. مقاومت به لپتین به این معنا است که موش ها به خوردن ادامه می دهند، در نتیجه سطح گلوکز خون بالا می رود و به دنبال آن میزان انسولین در خون افزایش می یابد.

سپس دانشمندان بررسی کردند که آیا چاقی همچنین در موش های فاقد XRN1، که انرژی کمتری مصرف می کردند نیز ایجاد می شود. آنها هر موش را در یک قفس مخصوص قرار دادند و میزان مصرف اکسیژن موش ها را برای اندازه گیری غیرمستقیم میزان متابولیسم آنها اندازه گیری کردند.

در موش های 6 هفته ای، دانشمندان تفاوت کلی در مصرف انرژی پیدا نکردند. با این حال، آنها متوجه ی موضوع بسیار شگفت انگیزی شدند: موشهای بدونXRN1 ، عمدتا از کربوهیدراتها به عنوان منبع انرژی استفاده می کردند، در حالی که موشهای کنترل می توانستند منبع غذایی خود را بین سوزاندن کربوهیدراتها در شب، زمانی که بیشترین فعالیت را داشتند، و چربی در طول روز، زمانی که فعالیت کمتری داشتند، جابجا کنند.

دکتر یاناگیا گفت: به دلایلی ، این بدان معناست که بدون XRN1، موش ها نمی توانند از چربی به عنوان سوخت به طور موثر استفاده کنند، چرا این اتفاق می افتد، ما هنوز نمی دانیم.

هنگامی که موش ها به سن 12 هفتگی رسیدند، مصرف انرژی آنها در مقایسه با موش های کنترل کاهش یافت. اما، به اعتقاد دانشمندان، این ناشی از چاقی است و نه علت آن، زیرا موشهای چاق کمتر فعال هستند.

دکتر یاناگیا گفت: به طور کلی، ما فکر می کنیم پرخوری به دلیل مقاومت به لپتین عامل اصلی چاقی این موش ها بود.

برای بررسی بیشتر اینکه چگونه از دست دادن XRN1 منجر به مقاومت به لپتین و افزایش اشتها می شود، دانشمندان بررسی کردند که آیا فعالیت ژن های تنظیم کننده اشتها در هیپوتالاموس تغییر می کند یا خیر.

پروتئین XRN1، نقش مهمی در فعالیت ژن ایفا می کند، زیرا در آخرین مرحله ی تخریب RNA پیام رسان(mRNA) نقش دارد. هنگامی که یک ژن فعال است، از DNA برای ساختن یک مولکولmRNA  استفاده می شود که می تواند برای ساختن یک پروتئین خاص مورد استفاده قرار گیرد. سلولها روشهای زیادی برای تنظیم فعالیت ژنها دارند، یکی از آنها این است که mRNA  را به آرامی یا سریعتر تخریب کنند، که منجر به تولید پروتئین بیشتر یا کمتر می شود.

در هیپوتالاموس، دانشمندان دریافتند که mRNA مورد استفاده برای ساخت پروتئین مرتبط با آگوتی(AgRP)- یکی از قوی ترین محرک های اشتها- در موش های چاق افزایش یافته و منجر به افزایش مقدار پروتئین AgRP می شود.

دکتر یاناگیا گفت: این هنوز فقط در حد حدس و گمان است، اما ما فکر می کنیم که افزایش این پروتئین و فعال شدن غیر طبیعی نورون تولید کننده ی آن می تواند علت مقاومت به لپتین در این موش ها باشد. لپتین به طور معمول فعالیت نورون AgRP را سرکوب می کند، اما اگر از دست دادن XRN1 منجر به فعال ماندن این نورون شود، می تواند سیگنال لپتین را نادیده بگیرد.

با این حال، مکانیسم دقیق اینکه چگونه فقدان XRN1 منجر به افزایش فعال شدن سلول های عصبی AgRP می گردد، نامشخص است. XRN1 فقط در زیرمجموعه خاصی از نورونها در بخش قدامی مغز حذف شد که نورونهای AgRP در بین آنها نبود. این نشان می دهد که نورون دیگری که XRN1 را از دست داده است، ممکن است در این امر نقش داشته باشد و می تواند به اشتباه به نورون های AgRP سیگنال دهد و آنها را فعال نگه دارد.

در طی تحقیقات آتی، محققان امیدوارند با واحدهای تحقیقاتی علوم اعصاب همکاری کنند، تا دقیقاً مشخص کنند که چگونه XRN1 بر فعالیت نورونهای هیپوتالاموس برای تنظیم اشتها تأثیر می گذارد.

دکتر یاناگیا گفت: تشخیص اینکه کدام نورون ها و پروتئین ها در مغز در تنظیم اشتها دخیل هستند و نحوه ایجاد مقاومت در برابر لپتین، در نهایت می تواند منجر به درمان هدفمند چاقی شود.

منبع:

https://www.sciencedaily.com/releases/2021/10/211015133212.htm